Vova Krasen
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Molte cellule tumorali possono dividersi indefinitamente premendo un "interruttore dell'immortalità", un trucco che la maggior parte degli altri tipi di cellule non può eseguire. Ora, i ricercatori hanno scoperto un modo per cortocircuitare tale interruttore, che potrebbe rallentare o arrestare la diffusione di oltre 50 tipi di cancro, incluso il tipo di cancro al cervello di cui è morto il senatore John McCain il mese scorso..
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato le cellule di cancro al cervello del glioblastoma che erano state rimosse dai malati di cancro, scoprendo che un piccolo segmento di una proteina comune chiamata GABP era la chiave per consentire alle cellule tumorali di attivare il cosiddetto interruttore dell'immortalità. Quando i ricercatori hanno rimosso quel segmento proteico, le cellule tumorali, sia nei piatti di laboratorio che quando sono state trapiantate nei topi, hanno interrotto la loro vorace moltiplicazione e si sono comportate come cellule mortali. [10 cose da fare e da non fare per ridurre il rischio di cancro]
I ricercatori, guidati da Joseph Costello, professore di neurochirurgia ed esperto di neuro-oncologia presso l'Università della California, San Francisco, hanno detto che sperano di sviluppare un farmaco che potrebbe inibire proprio quel minuscolo segmento di GABP, privando le cellule tumorali della loro chiave all'interruttore evitando di danneggiare altre cellule. (Costello ha rivelato nello studio che lui e un coautore sono fondatori di Telo Therapeutics, che sta collaborando con la società farmaceutica GlaxoSmithKline per cercare piccole molecole che hanno un potenziale come farmaci.)
I risultati sono stati pubblicati oggi (10 settembre) sulla rivista Cancer Cell.
Divisione non selezionata
Una caratteristica delle cellule tumorali è la loro capacità di dividersi senza controllo. Quasi tutte le altre cellule possono dividersi solo un determinato numero di volte prima di morire. Le principali eccezioni sono le cellule staminali, che possono dividersi durante la vita di un organismo per reintegrare tutte quelle altre cellule che stanno morendo, come il sangue e le cellule della pelle.
La durata della vita cellulare è stabilita da strutture chiamate telomeri, che coprono le estremità dei cromosomi, fungendo da puntini su un laccio delle scarpe. Con ogni divisione cellulare, i telomeri si accorciano un po ', finché, alla fine, sono troppo corti per proteggere l'integrità dei cromosomi. È allora che la divisione cellulare si ferma.
Le cellule staminali sfuggono a questa mortalità utilizzando la telomerasi, un enzima che ricostruisce il telomero. In modo indiretto, molte cellule tumorali fanno più o meno la stessa cosa, sfruttando le mutazioni in un gene chiamato TERT, abbreviazione di telomerasi trascrittasi inversa. Le cellule cancerose che possono attivare questo gene possono, come le cellule staminali, dividersi indefinitamente.
Gli scienziati hanno capito da anni l'uso del cancro dell'interruttore dell'immortalità. Ricerche precedenti hanno scoperto che oltre il 90% dei tumori presenta mutazioni che consentono alle crescite di attivare l'espressione di TERT e produrre telomerasi. Ma i farmaci antitumorali che bloccano semplicemente la telomerasi si sono dimostrati troppo tossici per i pazienti, perché i farmaci soffocano anche le cellule staminali, limitando la capacità del paziente di produrre nuovi globuli e altre cellule vitali.
Concentrandosi sul glioblastoma, la forma più aggressiva di cancro al cervello, il gruppo di Costello ha scoperto un modo per limitare l'accesso all'interruttore dell'immortalità solo per le cellule tumorali, risparmiando le cellule staminali. Nello specifico, i ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali utilizzavano una parte della proteina GABP, chiamata GABPbeta1L, per attivare l'interruttore.
La proteina GABP viene utilizzata da molti tipi di cellule per una moltitudine di compiti, quindi inibire completamente questa proteina avrebbe effetti negativi in tutto il corpo. I ricercatori hanno invece sperimentato la rimozione del solo elemento GABPbeta1L, utilizzando lo strumento di modifica genetica CRISPR per farlo.
E ha funzionato. La proteina GABP priva di beta1L ha avuto un effetto dannoso sulle cellule tumorali ma nessun effetto su altre cellule, secondo gli esperimenti che i ricercatori hanno fatto in piatti di laboratorio e nei topi.
"Questi risultati suggeriscono che la subunità beta1L è un nuovo promettente bersaglio farmacologico per il glioblastoma aggressivo e potenzialmente per molti altri tumori con mutazioni del promotore TERT", ha detto Costello in un comunicato stampa.
Target di glioblastoma?
McCain e il figlio dell'ex vicepresidente Joe Biden, Beau Biden, sono entrambi morti di glioblastomi. Sebbene non sia noto pubblicamente se la loro forma di glioblastoma avesse mutazioni del promotore TERT, Costello ha detto che era probabile, dato che si stima che l'83% dei glioblastomi abbia tali mutazioni. [5 fatti sul cancro al cervello]
Il dottor John Laterra, co-leader del Brain Cancer Program presso il Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center di Baltimora, che non faceva parte di questa ricerca, ha affermato che i risultati "sono di alto potenziale significato dato il ruolo noto di TERT nella guida immortalità delle cellule tumorali e malignità del glioma.
"I risultati forniscono un argomento convincente per il lavoro futuro diretto a identificare [molecole] che inibiscono GABPbeta1L o altri regolatori della" capacità di GAPB di attivare l'interruttore dell'immortalità, ha detto Laterra .
Ha aggiunto che sarà importante replicare questo esperimento in altri modelli di tumore, preferibilmente quelli derivati direttamente dai campioni dei pazienti. Inoltre, sebbene le cellule tumorali già carenti di GABPbeta1L siano cresciute in modo meno aggressivo dopo il trapianto nei topi, è necessario più lavoro nei topi, ha detto Laterra. I ricercatori devono progettare un esperimento per determinare se il cancro che si è già sviluppato nei topi può essere fermato bloccando o rimuovendo GABPbeta1L, ha detto.
Costello ha detto che il suo gruppo e altri collaboratori perseguiranno due approcci in parallelo: la creazione di un farmaco a piccola molecola che prende di mira GABPbeta1L e lo sviluppo di una terapia basata su CRISPR che può alterare i geni umani in modo che non producano GABPbeta1L. L'approccio CRISPR è stato fatto per le cellule di cancro al cervello umano trapiantate nei topi in questo esperimento. I ricercatori stanno lavorando con GSK al primo progetto. Entrambi gli approcci sono altamente sperimentali, tuttavia, e richiederanno diversi anni per svilupparsi, ha detto Costello .
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